Tümör Mikroçevresi: Kanser İlerlemesinde Temel Rol Oynayıcı

Tümör mikroçevresi (TME); kanser hücreleri, stromal doku ve hücre dışı matristen (ECM) oluşan, tümörü çevreleyen karmaşık bir ekosistemdir.

Tümör mikroçevresi; hücre-hücre iletişimini, hücre dışı matrisin yeniden şekillenmesini, bağışıklık sisteminden kaçışı, anjiyogenezi ve metabolik yeniden programlamayı teşvik ederek kanser gelişimini yönlendirir. Bu süreçler; TGF-β, Wnt (wingless-type MMTV entegrasyon bölgesi ailesi), Hedgehog ve hipoksi ile tetiklenen sinyal yolları gibi kilit yolaklar aracılığıyla tümör ilerlemesini, metastazı ve tedavi direncini kolektif olarak destekler; bu durum ise anti-stromal ajanlar, metabolik inhibitörler ve kanser kök hücresi (CSC) hedefli immünoterapiler gibi hedefe yönelik müdahalelerin gerekliliğini vurgulamaktadır.

Tümör hücreleri, TME içinde derin moleküler, hücresel ve fiziksel değişikliklere yol açarak onun dinamik ve gelişen yapısını şekillendirir. Bu yapılandırılmış çevre; tümör hücrelerinin yanı sıra damarlanmış bir ECM içine gömülmüş bağışıklık hücreleri, kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF’lar), endotel hücreleri ve perisitler dahil olmak üzere bir dizi malign (kötü huylu) olmayan konakçı hücreden oluşur.

Bir zamanlar tümör oluşumunun pasif katılımcıları olarak kabul edilen bu konakçı hücrelerin, artık kanser ilerlemesinin kilit itici güçleri ve potansiyel terapötik hedefler olduğu kabul edilmektedir. TME’nin bileşimi ve işlevi; tümörün köken aldığı organa, kanser hücresinin içsel özelliklerine, tümör evresine ve hastaya özgü faktörlere bağlı olarak değişiklik gösterir.

Tümör Mikroçevresi (TME)’nin Bileşenleri

Tümör mikroçevresi, ağırlıklı olarak bileşimiyle, yani karmaşık etkileşimler yoluyla tümör ilerlemesini, bağışıklık sisteminden kaçışı, anjiyogenezi ve metastazı düzenleyen immün hücreleri, stromal hücreler ve hücresel olmayan bileşenlerle tanımlanır.

İmmün (Bağışıklık) Hücreleri

Tümör mikroçevresi içindeki immün hücreler, bağlama bağlı olarak tümör ilerlemesini engellemede veya desteklemede temel bir rol oynar. Bu ikili doğa, tümör mikroçevresi içindeki etkileşimlerinin karmaşıklığını vurgulamaktadır. İmmün hücreler genel olarak iki ana gruba ayrılır: edinsel (kazanılmış) ve doğal immün hücreler. Edinsel bağışıklık, belirgin antijenler tarafından tetiklenir ve tehditleri değerlendirmek ile T hücreleri, B hücreleri ve doğal katil (NK) hücreleri aracılığıyla immün yanıtları güçlendirmek için immünolojik belleğe dayanır. Buna karşılık doğal bağışıklık; makrofajlar, nötrofiller ve dendritik hücreler gibi hücreler aracılığıyla, yabancı antijenlere maruz kaldıktan sonraki saatler içinde hızlı ve spesifik olmayan bir savunma yanıtı sağlar.

T Hücreleri

T hücreleri, tümör ilerlemesini doğrudan etkileyen farklı alt tipleriyle tümör mikroçevresinde hayati bir rol oynar. Bu alt tiplerden CD8+ sitotoksik T hücreleri, anormal tümör antijenlerini tanıyarak kanser hücrelerini yok etmek üzere hedefler. Aynı zamanda salgıladıkları interferon (IFN)-γ sayesinde yeni damar oluşumunu baskılarlar; bu yüzden varlıkları genellikle iyi bir hastalık seyriyle ilişkilendirilir. T yardımcı-1 (Th-1) hücreleri ise interlökin (IL)-2 ve IFN-γ salgılayarak CD8+ T hücrelerine destek veren pro-inflamatuar CD4+ T hücreleridir ve birçok kanser türünde tedavi başarısını artırırlar. Düzenleyici T (Treg) hücreleri ise normal işlevlerinin aksine, tümör mikroçevresinde antitümör bağışıklığı baskılar. IL-2 ve çeşitli büyüme faktörleri salgılayarak tümörün büyümesini tetikler ve stromal hücrelerle iş birliği yaparak kanserin ilerlemesine yol açarlar.

Tümör mikroçevresindeki T hücrelerinin bağışıklık haritası (manzarası) üç grupta incelenir:

• İmmün infiltre (Sızmış): T hücrelerinin tümör dokusuna homojen (eşit) şekilde dağıldığı tablo.
• İmmün dışlanmış: T hücrelerinin tümörün içine sızamayıp sadece çevresinde (çeperinde) toplandığı tablo.
• İmmün sessiz: Tümörde hiçbir immün hücre sızıntısının olmadığı ve dolayısıyla bağışıklık yanıtının hiç oluşmadığı tablo.

B Hücreleri

B hücreleri; antikor üretimi, antijen sunumu ve sitokin salgılanmasında rol oynayan bağışıklık hücreleridir. Tümör mikroçevresine T hücreleri kadar yoğun sızmasalar da tümörün gelişim sürecinde (tümörijenez) önemli bir yere sahiptirler. B hücreleri, tümör mikroçevresinde T ve B hücreleri arasındaki iletişimi kolaylaştıran tersiyer lenfoid yapıların oluşmasını sağlar. Bu yapılar meme, melanom ve yumurtalık kanserlerinde hastanın sağ kalım oranını olumlu etkiler. B hücreleri; antijenleri sunarak, antitümör antikorları üreterek ve sitotoksik yanıtı güçlendiren IFN-γ gibi sitokinler salgılayarak tümör karşıtı bir etki gösterir.

Buna karşın, özellikle mesane, prostat ve böbrek hücreli kanserlerde tümörün büyümesini destekleyen (pro-tümörijenik) roller de üstlenebilirler; nitekim buralarda bulunmaları kötü hastalık seyriyle bağdaştırılır. Düzenleyici B hücreleri; IL-10 ve transforme edici büyüme faktörü-beta (TGF-β) salgılayarak tümörün ilerlemesini kolaylaştırır; makrofaj, nötrofil ve sitotoksik T hücrelerini baskılayarak bağışıklık sistemini felç eder.

NK (Doğal Katil) Hücreleri

NK hücreleri, kan dolaşımında sürekli “devriye gezerek” virüsle enfekte olmuş hücreleri veya tümör hücrelerini tespit edip hedefler. Temel işlevleri iki ana başlıkta toplanır: Hücresel sitotoksitite (hücre öldürme yeteneği) yoluyla tümör hücrelerini doğrudan yok ederler ya da inflamatuar sitokinler salgılayarak yanıt verirler. NK hücreleri, dolaşımdaki tümör hücrelerini temizlemede ve metastazı önlemede son derece etkili olsalar da tümör mikroçevresi içindeki etkinlikleri ciddi şekilde düşer. Bu durum; ortamdaki bağışıklık baskılayıcı faktörlerden, inhibitör (baskılayıcı) reseptör etkileşimlerinden, tümör içine sızmanın yetersiz olmasından, metabolik kısıtlamalardan ve tümörün geliştirdiği kaçış mekanizmalarından kaynaklanır.

Makrofajlar

Doğal bağışıklık sisteminin kilit aktörleri olan makrofajlar; fagositoz ve antijen sunumu yoluyla bağışıklık yanıtlarını düzenlerler; ayrıca doku onarımı ve yara iyileşmesine de katkıda bulunurlar. Monosit türevli makrofajlar iki alt tipe ayrılır: İnflamatuar özellik gösteren ve tümör öldürücü etkiye sahip M1 makrofajlar ile bağışıklığı baskılayan ve yara iyileşmesine yardımcı olan M2 makrofajlar.

Tümör dokusunda ise tümör mikroçevresi, hipoksiyi (oksijensizliği) tetikleyerek ve IL-4 gibi sitokinleri salgılayarak hücreleri öncelikle M2 fenotipine yönlendirir; bu da tümörün büyümesini ve ilerlemesini destekler. Bazı tümörlerde makrofaj sızıntısı o kadar yoğundur ki tümör kütlesinin %50’sini oluşturabilirler. Meme, akciğer ve mide kanserlerinde yüksek makrofaj yoğunluğu genellikle kötü hastalık seyriyle ilişkilendirilir. Ayrıca makrofajlar, tümör mikroçevresinde genellikle kan damarlarının etrafında kümelenir ve buralardan vasküler endotelyal büyüme faktörü A (VEGF-A) salgılayarak yeni damar oluşumunu uyarırlar.

Nötrofiller

Nötrofiller, vücudun çeşitli patojenlere karşı ilk savunma hattıdır ve dolaşımdaki lökositlerin (akyuvarların) %70’e yakınını oluştururlar. Kanserdeki rolleri ise çift yönlüdür; tümörün türüne ve evresine bağlı olarak büyümeyi engelleyebilir ya da kolaylaştırabilirler. Tümör gelişiminin erken evrelerinde nötrofiller tümör mikroçevresine çekilir; burada sitokinler ve reaktif oksijen türleri (ROS) salgılayarak inflamasyonu artırır ve tümör hücrelerinin programlanmış ölümüne (apoptoz) yol açarlar.

Ancak ileri evrelerde nötrofiller, tümörün ilerlemesini destekleyecek şekilde rol değiştirirler. Hücre dışı matrisi yeniden şekillendirir, VEGF salgılar ve matriks metalloproteinaz-9 (MMP-9) üreterek yeni damar oluşumunu, tümörün büyümesini ve bölgesel yayılımını tetiklerler.

Dendritik Hücreler

Dendritik hücreler, antijenleri tespit edip yakalayan ve bunları lenf bezleri gibi sekonder lenfoid organlardaki T hücrelerine sunan temel antijen sunucu hücrelerdir. Doğal ve edinsel bağışıklık arasında bir köprü kurarak, patojene özgü T hücresi yanıtlarının başlatılmasında kritik bir rol oynarlar. Tümör mikroçevresi içindeki çevresel sinyaller dendritik hücrelerin işlevini doğrudan etkiler; bu hücreleri ya tümör hücrelerine karşı bir bağışıklık yanıtı başlatmaya ya da bağışıklık toleransı geliştirmeye zorlar.

Tip I interferonlar, IL-12 ve GM-CSF gibi pro-inflamatuar (yangıyı tetikleyen) sinyaller, dendritik hücrelerin olgunlaşmasını destekler ve efektör T hücrelerini aktive etme yeteneklerini artırır. Buna karşılık IL-10, TGF-β ve VEGF gibi immünosupresif (bağışıklık baskılayıcı) sitokinler, dendritik hücrelerin olgunlaşmasını ve işlevini bozarak onları tolerojenik (tolerans geliştiren) bir fenotipe kaydırır; bu durum ise etkili bir antitümör bağışıklığının oluşmasını engeller.

(Tümör mikroçevresi ile bağışıklık sistemi arasındaki bu dinamik etkileşimleri ve karmaşık ağları daha iyi anlamak için bu ayrıntılı posteri inceleyebilirsiniz.)

Diğer Hücreler

Stromal Hücreler: Tümör oluşumu sürecinde tümör hücreleri, çevrelerindeki endojen dokulardan stromal hücreleri kendi bölgelerine çeker. Stromal hücrelerin bileşimi tümör türlerine göre değişiklik gösterse de genellikle endotel hücreleri, fibroblastlar, adipositler  ve stellat  hücreleri içerir. Tümör mikroçevresinde stromal hücreler, tümör hücreleriyle dinamik bir etkileşime girerek tümörün ilerlemesini körükler. Tümör mikroçevresine dahil olan stromal hücreler; yeni damar oluşumu, hücre çoğalması, invazyon ve metastaz süreçlerini doğrudan etkileyen çeşitli faktörler salgılar.

Endotel Hücreleri: İnce, tek katmanlı bir endotel hücresi tabakasından oluşan vasküler endotel; anjiyogenez, besin taşınması, bağışıklık hücrelerinin nakli ve metabolik dengenin (homeostaz) korunmasında hayati bir rol oynar. Erken evre tümörler, gaz alışverişi ve besin taşınması için pasif difüzyona güvenirler. Ancak tümör hacmi 1-2 mm³’e ulaştığında, ortamdaki oksijensizlik (hipoksi) ve asitlik, tümöre özel bir kan akışını zorunlu kılar. Hipoksi ile tetiklenen faktörler (HIF’ler); trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF), epidermal büyüme faktörü (EGF) ve VEGF gibi pro-anjiyojenik (damarlanmayı artıran) faktörlerin salgılanmasını teşvik ederek anjiyogenezi başlatır. Buna rağmen, tümör içinde oluşan bu yeni kan damarları genellikle olgunlaşmamıştır ve sızdırmaya eğilimlidir.

Endotel hücreleri sadece anjiyogenezle sınırlı kalmayıp, TGF-β ve kemik morfogentik proteini (BMP) etkisiyle endotelyal-mesenşimal dönüşüme (EMT) uğrayarak kanserle ilişkili fibroblastlara (CAF) dönüşür ve kanserin ilerlemesine katkıda bulunur. Bu dönüşüm, tümör hücrelerinin göç etme ve yayılma (invazyon) yeteneğini artırır. Metastaz sürecinde ise tümör hücreleri, endotel hücre bariyerlerini yıkarak damar içine sızar (intravazasyon). Tümör damarlarının yapısal olarak zayıf ve geçirgen olması, kanser hücrelerinin damardan çıkışını (ekstravazasyon) da kolaylaştırarak uzak organlara yayılmasına zemin hazırlar.

Kanserle İlişkili Fibroblastlar (CAF): Kanserle ilişkili fibroblastlar, tümör stromasının kilit bileşenleridir ve kanser hücreleri ile tümör mikroçevresi arasındaki etkileşimlere aracılık ederler. Temel olarak dokuda yerleşik bulunan fibroblastlardan köken alsalar da, endotel hücreleri, adipositler, perisitler, stellat hücreler ve kemik iliği kaynaklı mezenkimal kök hücrelerden de türeyebilirler.

Normalde fibroblastlar, yara iyileşmesi sırasında TGF-β sinyal yolağının etkisiyle miyofibroblastlara dönüşürler. Tümörlerde ise kanser ve stromal hücreler; TGF-β, PDGF ve fibroblast büyüme faktörü 2 (FGF2) gibi faktörler salgılayarak bu süreci taklit eder ve CAF birikimine yol açarlar. CAF birikimi, kolorektal kanser de dahil olmak üzere birçok kanser türünde genellikle kötü hastalık seyriyle ilişkilendirilir. Ancak meme ve akciğer kanseri gibi bazı belirli kanserlerde, yüksek CAF varlığı (desmoplazi) daha iyi bir sağ kalım oranı ile bağdaştırılabilir.

CAF’lar; tümör çoğalmasını, metastazı, anjiyogenezi, ECM’nin (hücre dışı matris) yeniden şekillenmesini ve immün baskılamayı teşvik ederek tümör mikroçevresini şekillendirirler. TGF-β salgılayarak ve MMP-3 aracılığıyla E-kaderini yıkarak, metastazın kilit bir adımı olan EMT’yi (epitelyal-mesenşimal dönüşüm) kolaylaştırır ve böylece kanser hücresinin yayılımına (invazyon) olanak tanırlar. CAF’lar ayrıca MMP-13 aktivitesi üzerinden VEGF salgılayarak anjiyogenezi düzenler; bunun yanı sıra immünosupresif (bağışıklık baskılayıcı) sitokinler ve kemokinler salgılayarak tümörün bağışıklık sisteminden kaçışına katkıda bulunur ve tümör ilerlemesini daha da desteklerler.

Adipositler (Yağ Hücreleri): Adipositler, fazla enerjiyi yağ olarak depolayarak enerji dengesini düzenlerler. Kanser hastalarının %40’ından fazlasını etkileyen obezite; meme, pankreas ve yumurtalık kanseri dahil olmak üzere çeşitli kanser türleri için önemli bir risk faktörüdür.

Tümör mikroçevresinde adipositler, etkilerini metabolitler, enzimler, hormonlar, büyüme faktörleri ve sitokinler salgılayarak gösterirler. Kanserde adipositler, tümörün ilerlemesini desteklemek için tümör hücreleriyle dinamik bir etkileşime girerler. Dokunun büyük ölçüde beyaz yağ dokusundan (WAT) oluştuğu meme kanserinde adipositler, lipolize uğrayarak ve kanser hücrelerinin enerji üretimi, membran (zar) sentezi ile biyoaktif lipid üretimi için kullandığı serbest yağ asitlerini salgılayarak hayati bir rol oynarlar.

Adiposit kaynaklı leptin, meme kanseri hücrelerinin çoğalmasını doğrudan artırarak ve makrofajları dolaylı olarak aktive ederek tümör büyümesini destekler. Endokrin bir organ olarak beyaz yağ dokusu (WAT), parakrin sinyaller aracılığıyla meme kanserinin karaciğer ve akciğerlere metastaz yapmasını tetikleyebilir. Ayrıca adipositler; MMP-1, MMP-7, MMP-10, MMP-11 ve MMP-14 gibi metalloproteazları salgılayarak ECM’nin yeniden şekillenmesine katkıda bulunur, böylece tümör ilerlemesini ve metastazı teşvik ederler.

Stellat (Yıldızsı) Hücreler: Stellat hücreler, karaciğer ve pankreasta bulunan, doku hasarıyla aktive edilene kadar sessiz (uyku) evrede kalan mezenkimal kökenli stromal hücrelerdir. Aktive olduklarında miyofibroblastlara dönüşerek hücre döngüsüne girer ve ECM’nin yeniden şekillenmesine katkıda bulunurlar. Stellat hücrelerin belirgin bir özelliği, ECM üretimi ve modifikasyonu için gerekli olan lipid damlacıkları içinde A vitamini depolamalarıdır.

Karaciğerde, hepatik stellat hücreler (HSC’ler) perisinüzoidal ve portal alanlarda yerleşiktir ve karaciğer kütlesinin yaklaşık %15’ini oluştururlar. Hepatosellüler karsinomda (HCC), tümör kaynaklı TGF-β, HSC’leri aktive ederek ECM’nin yeniden şekillenmesine ve VEGF-A ile MMP-2 gibi pro-anjiyojenik faktörlerin salgılanmasına yol açar. Benzer şekilde, pankreatik duktal adenokarsinomda (PDAC) pankreatik stellat hücreler (PSC’ler), yoğun fibrotik stromanın (desmoplazi) oluşumuna katkıda bulunur. Genellikle A vitamini tükenmesiyle tetiklenen PSC aktivasyonu; hücre göçünü, çoğalmasını ve sitokin salgılanmasını artırarak PDAC ilerlemesini körükler ve hipoksik (oksijensiz) bir tümör mikroçevresi oluşmasına yol açar.

Hücresel Olmayan Bileşenler (Non-cellular components)

TME’nin (Tümör Mikroçevresi) hücresel olmayan bileşenleri —ki buna ECM (hücre dışı matris), eksozomlar gibi hücre dışı veziküller ile kemokinler, sitokinler ve büyüme faktörleri gibi sinyal molekülleri dahildir—; yapısal destek sağlayarak, kanser ve stromal hücreler arasındaki iletişimi kolaylaştırarak, yeni damar oluşumunu teşvik ederek, immün yanıtları düzenleyerek ve çeşitli biyokimyasal ile hücresel etkileşimler yoluyla metastazı tetikleyerek tümör ilerlemesinde hayati roller oynarlar.

Hücre Dışı Matris (Extracellular Matrix – ECM)

Hücre Dışı Matris (ECM), yapısal destek sağlayarak ve tümör hücrelerinin yayılmasını (diseminasyonunu) kolaylaştırarak TME içinde hayati bir rol oynar. Kolajen, fibronektin, elastin ve lamininden oluşan ECM, bir tümör kütlesinin %60’a kadarını oluşturabilir. Aşırı kolajen birikimi ve fibroblast infiltrasyonu (sızıntısı), kötü hastalık seyriyle ilişkilendirilen desmoplaziye (yoğun bağ dokusu oluşumuna) katkıda bulunur (2).

TME içindeki çeşitli hücreler ECM bileşenlerini salgılasa da ana kaynak CAF’lerdir (kanserle ilişkili fibroblastlar). MMP’ler (matris metalloproteinazları), ECM proteinlerini yıkarak matrisi yeniden şekillendirir (remodelling); bu da tümör ilerlemesini ve metastazı teşvik eder. Ek olarak ECM; tümör büyümesini ve anjiyogenezi desteklemek amacıyla proteolitik enzimler tarafından serbest bırakılan VEGF, FGF, PDGF alt birimi B (PDGFB) ve TGF-β gibi sitokinler ve büyüme faktörleri için bir depo (rezervuar) görevi görür (2).

İnterstisyel Sıvı

Tümör interstisyel sıvısı, tümör parankimindeki tüm hücreleri çevreleyen ve tümör mikroçevresini yerel olarak besleyen sıvıdır. Tümör hücreleri ile dolaşım sistemi arasında bir arayüz görevi gören tümör interstisyel sıvısı; tümör istilası, göçü ve metastazı için gerekli olan temel besin maddelerini, iyonları, proteinleri, elektrolitleri, büyüme faktörlerini ve sinyal moleküllerini sağlar.

Tümör interstisyel sıvısı, kanser hücresi metabolizmasını ve biyolojisini düzenlemede kritik bir rol oynar. Besin maddelerinden yoksun kalmış tümör mikroçevresi, kanser hücrelerini metabolik olarak uyum sağlamaya zorlar ve hücreler besin kısıtlamalarının üstesinden gelmek için genellikle telafi edici mekanizmalara güvenir. Çalışmalar, pankreas kanseri hücrelerinin düşük arginin seviyeleri nedeniyle amino asit stresi yaşadığını ve bir hayatta kalma stratejisi olarak de novo (sıfırdan) arginin sentezine yöneldiğini göstermiştir. Benzer şekilde araştırmacılar, metastaz yapan kanser hücrelerinde metabolik değişimler tespit etmişlerdir; örneğin beyne metastaz yapan meme kanseri hücrelerinin serin ve lipid sentezini artırdığı veya akciğerdeki renal karsinomların çevresel kısıtlamalarla başa çıkabilmek için arginin üretimini yukarı doğru düzenlediği (upregulate ettiği) görülmüştür.

Kanser hücresi metabolizmasının da ötesinde, tümör interstisyel sıvısı bağışıklık hücresi işlevini şekillendirerek antitümör bağışıklığı da etkiler. Melanom tümör interstisyel sıvısının metabolit analizleri, glukoz gibi temel besin maddelerinin tükendiğini ve bunun da T hücresi sinyalizasyonunu ve metabolizmasını bozduğunu ortaya koymaktadır. Ek olarak; laktat, lipidler ve potasyum gibi biriken metabolitler, efektör T hücresi proliferasyonunu baskılayabilirken, immünosupresif (bağışıklık baskılayıcı) Treg hücresi işlevlerini teşvik edebilir. Bununla birlikte, tüm metabolitler bağışıklık işlevini olumsuz etkilemez; melanom tümör interstisyel sıvısındaki belirli nükleotidlerin T hücresi aktivitesini artırdığı gösterilmiştir, bu da terapötik müdahaleler için potansiyel fırsatlar sunmaktadır.

Hücre Dışı Veziküller (Eksozomlar)

Eksozomlar; proteinler, RNA, DNA ve lipidler taşıyan ve köken aldıkları hücrelerin özelliklerini yansıtan, boyutları 30 nm ile 200 nm arasında değişen küçük veziküllerdir. TME (Tümör Mikroçevresi) içinde, tümör hücreleri ile stromal hücreler arasındaki iletişimin ana aracıları (medyatörleri) olarak görev yapırlar. Eksozomlar; inflamasyonu, anjiyogenezi ve metastazı teşvik ederek tümör ilerlemesine katkıda bulunurlar. Oksijensiz koşullar, tümör hücreleri tarafından eksozom üretimini artırır; bu da stromal hücrelerin CAF’lere (kanserle ilişkili fibroblastlara) dönüşümünü daha da tetikler ve tümör gelişimini destekler (2).

Sinyal Molekülleri

TME ayrıca, tümör gelişimini, istilasını, anjiyogenezi ve immün yanıtı etkileyen hücreler arası iletişimi kolaylaştırmak amacıyla, mikroçevrenin hücresel bileşenleri tarafından salgılanan başta sitokinler, kemokinler ve büyüme faktörleri olmak üzere çeşitli sinyal moleküllerine ev sahipliği yapar.

Kemokinler: Kemokinler, lökositlerin ve diğer hücrelerin yönlendirilmiş göçünü düzenleyen küçük sinyal molekülleridir. Morfogenez (doku/organ oluşumu), yara iyileşmesi ve kanser gelişimi gibi biyolojik süreçlerde önemli roller oynarlar. Tümörlerin içinde kemokinler; büyüme, EMT (epitelyal-mezankimal geçiş), anjiyogenez, immün hücrelerin bölgeye çekilmesi ve tedaviye direnç dahil olmak üzere çeşitli işlevlere katkıda bulunur.

Örneğin, CXCL12 (SDF-1 olarak da bilinir), CXCR4 ile olan etkileşimi aracılığıyla tümör büyümesini ve metastazı teşvik ederek EMT’yi ve kanser hücrelerinin uzak organlara yerleşmesini (homing) kolaylaştırır. CCL2, monositleri ve makrofajları tümör mikroçevresine çekerek sıklıkla immün baskılamayı ve tümör ilerlemesini destekler. CXCL8 (IL-8) ise anjiyogenezi destekler ve artmış tümör istilacılığı ile kemoterapiye karşı dirençle ilişkilendirilmiştir. Bu ve diğer kemokinler tümör mikroçevresini şekillendirmeye yardımcı olarak hem tümör hücresi davranışını hem de konakçı immün yanıtlarını etkiler (6).

Kanser hücreleri ve immün hücreler tarafından salgılanan kemokinlerin TME içine hücresel trafiği (göçü) kolaylaştırması nedeniyle, kronik inflamasyon tümör ilerlemesini daha da teşvik eder. Bağlama bağlı olarak kemokinler, ya immün infiltrasyonu (bağışıklık hücresi sızıntısını) ve inflamasyonu artırabilir ya da bağışıklık sisteminden kaçışı ve tümörün ilerlemesini destekleyebilir. Bu ikili doğa; büyük ölçüde üretilen kemokinlerin türlerine, çevre hücrelerde eksprese edilen reseptörlere ve TME’nin bileşimine göre belirlenir.

İmmünolojik olarak aktif bir TME’de; CXCL9, CXCL10 ve CCL5 gibi kemokinler, sitotoksik T lenfositlerinin, NK hücrelerinin ve dendritik hücrelerin bölgeye çekilmesini teşvik ederek artmış immün denetim (immün sürveyans) ve antitümör yanıtlarına yol açar. Örneğin, CXCL9/CXCL10-CXCR3 sinyal yolu, güçlü CD8⁺ T hücresi infiltrasyonu nedeniyle birkaç kanser türünde daha iyi bir hastalık seyri ile ilişkilendirilmiştir (7).

Aksine, immünosupresif (bağışıklığı baskılayıcı) veya ileri evre bir TME’de; CCL2, CCL22 ve CXCL12 gibi kemokinler; etkili immün yanıtları engelleyen, tümör büyümesini ve metastazı kolaylaştıran düzenleyici T hücrelerini (Treg’ler), miyeloid kökenli baskılayıcı hücreleri (MDSC’ler) ve tümörle ilişkili makrofajları (TAM’ler) bölgeye çekebilir. Örneğin CCL22, CCR4⁺ Treg’leri kendine çekerek antitümör bağışıklığı zayıflatırken; CXCL12, T hücresi infiltrasyonunu önleyen bir bariyer oluşturabilir ve tümör hücresinin hayatta kalmasını destekleyebilir (6,7).

Sitokinler: Sitokinler; kemokinler, interferonlar, interlökinler, lenfokinler ve tümör nekroz faktörleri (TNF) dahil olmak üzere çeşitli hücre tipleri tarafından üretilen küçük sinyal proteinleridir. Bir dizi farklı sitokin; büyüme, EMT (epitelyal-mezankimal geçiş), anjiyogenez, immün hücre infiltrasyonu (sızıntısı) ve tedavilere karşı direnç gibi tümör süreçlerinde hayati roller oynar (8).

IFN-γ, TNFα, TGF-β ve interlökinler gibi birkaç pro-inflamatuar sitokin; kanserin başlamasına, ilerlemesine ve metastaz yapmasına katkıda bulunur. Tümör Mikroçevresi içinde sitokinler, hem pro-inflamatuar hem de anti-inflamatuar etkilere sahip olabilir; bir yandan immün infiltrasyonu ve inflamasyonu teşvik ederken, diğer yandan bağışıklık sisteminden kaçışı ve tümör ilerlemesini kolaylaştırabilir (8).

Büyüme Faktörleri: Büyüme faktörleri; hücre büyümesi, farklılaşması (diferansiyasyonu), metabolizması ve işlevi gibi süreçleri düzenleyen hücresel sinyal molekülleri olarak işlev görür. Normal hücresel düzenlemede temel roller oynasalar da kanserde tümör büyümesini ve ilerlemesini de etkilerler. TME’de bulunan temel büyüme faktörleri arasında EGF’ler, PDGF’ler, insülin benzeri büyüme faktörleri (IGF’ler), FGF’ler, VEGF’ler ve TGF-β yer alır (8).

Tümör hücreleri ile TME arasındaki birincil iletişim şekli, bu büyüme faktörleri ve onların ilgili reseptörleri aracılığıyla gerçekleşir. Bir büyüme faktörü hücre yüzeyindeki reseptörüne bağlandığında, gen ekspresyonunu değiştiren hücre içi sinyal yolaklarını tetikler. Hem epitelyal hem de mezankimal hücreler TME’ye büyüme faktörleri salgılar ve bu faktörlere karşı gelişen düzensiz hücresel yanıtlar malign dönüşüme katkıda bulunur (8).

TME’deki Biyolojik Özellikler ve Etkileşimler

Tümör Mikroçevresi; tümör ve stromal hücreler arasındaki hücre-hücre iletişimi, bağışıklık sisteminden kaçış ve VEGF güdümlü vasküler yeniden şekillenmenin (damar remodelling) aracılık ettiği anjiyogenez yoluyla kanser ilerlemesini yönlendirir; bu süreçler toplu olarak tümör istilasını (invazyonunu), göçünü (migrasyonunu) ve metastazını artırır.

Hücre-Hücre İletişimi

Tümör hücreleri ile TME arasındaki etkileşim, hem tümör hücrelerinin hem de stromal hücrelerin birbirlerinin davranışlarını etkilediği çift yönlü bir iletişim ile yürütülür. Tümör hücreleri; fibroblastlar, immün hücreler, adipositler ve endotel hücreleri gibi stromal hücreleri bölgeye çeken ve onları modifiye eden sitokinler, kemokinler ve büyüme faktörleri salgılar. Buna karşılık stromal hücreler de tümör hücresinin çoğalmasını, hayatta kalmasını ve metastazını artıran sinyal molekülleri salgılar (9).

Örneğin, birçok kanser türünde baskın bir stromal bileşen olan CAF’ler (kanserle ilişkili fibroblastlar); FGF ve HGF gibi büyüme faktörleri üreterek tümör büyümesini ve tedaviye karşı direnci teşvik eder. Dahası CAF’ler, tümör istilasını ve yayılmasını (diseminasyonunu) kolaylaştıran bir mikroçevre yaratarak ECM’yi yeniden şekillendirir (9).

CAF’ler, ECM’nin biyokimyasal ve fiziksel özelliklerini değiştirerek tümörün istilacılık yeteneğini yönlendirir. Kolajen ve fibronektin gibi ECM bileşenlerini yıkan matris metalloproteinazlarını (MMP’leri) —özellikle MMP2, MMP9 ve MMP14’ü— yukarı doğru düzenleyerek (upregulate ederek) göç eden tümör hücreleri için etkili bir yol açarlar. Buna paralel olarak CAF’ler, matrisi yönlendirilmiş kanser hücresi göçünü teşvik edecek şekilde hizalanmış ve sertleşmiş yollara dönüştüren fibronektin ve tenascin-C gibi ECM proteinlerini salgılar. Tip I kolajenin artan birikimi ve lizil oksidaz (LOX) aracılı çapraz bağlanma ECM’yi sertleştirir; bu da hücre hareketliliğini ve istilacılığını destekleyen mekanotransdüksiyon (mekanik sinyal iletimi) sinyallerini güçlendirir (10,11).

Son araştırmalar, TME içindeki iletişime aracılık etmede eksozomların önemini vurgulamıştır. Bu nano boyutlu veziküller; proteinleri, lipidleri ve nükleik asitleri taşıyarak tümör kaynaklı eksozomların alıcı hücreleri yeniden programlamasına ve tümör oluşumunu destekleyen pro-tümörijenik bir ortam (milieu) hazırlamasına olanak tanır. Örneğin eksozomlar, TME içindeki komşu hücrelere onkojenik proteinler ve mikroRNA’lar aktarabilir; böylece tümör büyümesini uyarabilir ve uzak bölgeleri metastaz için hazır hale getirebilir. (9).

Çetrefilli hücre-hücre iletişimleri tarafından düzenlenen çeşitli hücrelerin işlevlerine ait bu dinamik etkileşim; tümör hücrelerinin ve mikroçevrelerinin malign süreçleri karşılıklı olarak pekiştirdiği bir karşılıklı etkileşim ağını içerir. Bu mekanizmaların daha derinlemesine anlaşılması, bu etkileşimleri bozmayı ve kanserin ilerlemesini engellemeyi amaçlayan yeni terapötik hedeflerin belirlenmesini sağlayabilir (9).

İmmün Kaçış ve Anjiyogenez

Tümör Mikroçevresi içindeki bağışıklık hücreleri; tümör ilerlemesini ve metastazı mümkün kılacak şekilde, immün kaçışa ve bağışıklığın düzenlenmesine katkıda bulunabilir. TAM’ler (tümörle ilişkili makrofajlar) ve MDSC’ler (miyeloid kökenli baskılayıcı hücreler) gibi belirli immün hücreler, tümörün hayatta kalmasını destekleyen değişimlere uğrarlar. Örneğin, tümör kaynaklı faktörler, TAM’leri antitümör bağışıklığı baskılarken tümör büyümesini destekleyen M2 benzeri makrofajlara doğru yönlendirir. Benzer şekilde MDSC’ler; T hücrelerinin ve NK hücrelerinin sitotoksik işlevlerini inhibe ederek immün denetimi zayıflatır ve tümörün bağışıklık sisteminden kaçmasını kolaylaştırır (9).

TME, tümör büyümesi ve metastatik yayılım için gerekli olan yeni kan damarlarının gelişmesini teşvik ederek anjiyogenezi aktif bir şekilde destekler. Bu sürecin temel düzenleyicisi, hem tümör hem de stromal hücreler tarafından üretilen VEGF’tir. Yükselen VEGF seviyeleri damar geçirgenliğini artırır; bu durum düzensiz, sızdıran bir tümör damar ağının oluşmasına yol açarak nihayetinde tümör hücrelerinin kan dolaşımına sızmasını kolaylaştırır.

TGF-β1 Ürün Yelpazemizi İnceleyin.

Tümör Oluşumu ve İlerlemesi (Tümörijenez ve Progresyon)

Kanser gelişiminin ve ilerlemesinin en kritik üç evresi; anjiyogenez, epitelyal-mezankimal geçiş (EMT) ve metastazdır. Bu üç faz birbiriyle kopamaz bağlarla ilişkilidir ve TME, bu süreçleri kolaylaştıran karmaşık bir zemin görevi görür (9,12).

TME; sinyal molekülleri, ekstrasellüler matris (ECM) bileşenleri ve birbiriyle etkileşen farklı hücre tiplerinden oluşan devasa bir ağ sunarak kanser hücresinin davranışını manipüle eder. Bu karmaşık çevre; tümör büyümesini, çevre dokuların istila edilmesini ve uzak organlara yayılmayı (diseminasyonu) doğrudan teşvik ederek kanserin ilerlemesini düzenler (9,12).

Anjiyogenez (Yeni Damar Oluşumu)

Tümörlerin büyüyüp genişleyebilmesi için ihtiyaç duydukları besin maddelerine ve oksijene erişmesi gerekir. Tümör Mikroçevresi içindeki fibroblastlar, makrofajlar ve tümör hücreleri, yeni kan damarlarının oluşumunu uyaran VEGF gibi pro-anjiyojenik faktörler salgılar (9).

• Hipoksi Döngüsü: Tümörün iç kısımlarında oluşan oksijensiz koşullar, pro-anjiyojenik faktörlerin ekspresyonunu tetikleyebilir. Bu durum, anjiyogenezi sürekli besleyen ve ilerleten pozitif bir geri bildirim döngüsü yaratır (9).
• Matris Desteği: TME’nin ekstrasellüler matris (ECM) bileşimi de anjiyogenez üzerinde etkilidir9. ECM, endotel hücrelerinin yeni kan damarları oluşturması için hem yapısal destek hem de kritik sinyal ipuçları sağlar (9).

Epitelyal-Mezankimal Geçiş (EMT)

Tümör Mikroçevresi içindeki hücreler arası etkileşimler; hem tümör hücreleri hem de stromal hücreler tarafından salgılanan sitokinler, büyüme faktörleri, fibroblastlar ve kemokinler vasıtasıyla yönetilir9. Bu moleküller, kanserin ilerlemesinde rol oynayan kritik sinyal yollarını aktive eder (9).

• İki Uçlu Keskin Kılıç (TGF-β): Bu süreçte TGF-β faktörü iki ucu keskin bir kılıç gibi işlev görür9. Erken evrelerde tümörün ilk oluşumunu (tümör başlangıcını) inhibe ederken, ilerleyen evrelerde epitelyal-mezankimal geçişi (EMT) tetikleyerek metastazı teşvik eder (9).
• Kazanılan Hücresel Özellikler: EMT süreci aracılığıyla epitelyal hücreler, kendi kimliklerinden sıyrılarak mezankimal özellikler kazanırlar. Bu geçiş hücreye; artan göç yeteneği, yüksek istilacılık (invazivlik) ve apoptoza karşı direnç kazandırır. Tüm bu hücresel değişimler, nihayetinde tümörün vücuda yayılmasını (diseminasyonunu) kolaylaştırır (9).

Metastaz

Tümör Mikroçevresi, anjiyogenez ve EMT (epitelyal-mezankimal geçiş) süreçlerini kolaylaştırarak tümör hücrelerinin birincil odaktan kopmasına, çevre dokuları istila etmesine, dolaşıma girmesine ve uzak organlarda kolonize olmasına zemin hazırlar; bu da metastazla sonuçlanır (9,12).

• Metastaz Öncesi Nişin Hazırlanması: Uzak organlardaki mikroçevre, birincil tümörden salgılanan faktörler tarafından önceden eğitilir ve hazırlanır (priming). Bu durum, tümör hücrelerinin uzak dokulara tutunması ile kolonizasyonu için elverişli ve destekleyici bir ortam yaratarak metastazı kolaylaştırır (9,12).
• Makrofaj Desteği: Tümörle ilişkili makrofajlar (TAM’ler), tümör hücrelerinin göçünü ve çevre dokuları istila etmesini kolaylaştırmak amacıyla pro-inflamatuar sitokinler ve kemokinler salgılar (9,12).
• Fiziksel Bariyerlerin Yıkımı: Ayrıca, TME içindeki hem tümör hücreleri hem de stromal hücreler tarafından salgılanan matris metalloproteinazları (MMP’ler), ekstrasellüler matrisi (ECM) yıkabilir. Bu enzimatik yıkım, kanser hücrelerinin hareket etmesi ve istilası için fiziksel yollar açarak göçü mümkün kılar (9,12).

Tedavi Direncine Katkısı

Tümör Mikroçevresi; bağışıklık sisteminden kaçışı (immün kaçış) koordine ederek, ilaç iletimini bozarak ve kanser kök hücresi (CSC) fenotipini destekleyerek çoklu ilaç direnci (multidrug resistance) gelişiminde hayati bir rol oynar.

İmmünosupresif (Bağışıklık Baskılayıcı) Bileşenler

TAM’ler (tümörle ilişkili makrofajlar), MDSC’ler (miyeloid kökenli baskılayıcı hücreler) ve Tregs (regülatör T hücreleri) dahil olmak üzere mikroçevredeki bağışıklık baskılayıcı unsurlar, sitotoksik CD8+ T lenfositlerini (CTL’ler) ve NK hücrelerini inhibe ederek tümör oluşumunu destekleyen pro-tümörijenik bir ortam yaratır.

• M2 Tipi Makrofajlar (TAM’ler): Özellikle M2 fenotipindeki makrofajlar; IL-10 ve TGF-β gibi immünosupresif sitokinlerin yanı sıra VEGF ve MMP’ler gibi anjiyojenik faktörler salgılar. Bu moleküller, antitümör bağışıklığı körelterek, ilaç iletimini kısıtlayan anormal damar yapılarını teşvik ederek ve ilacın dokuya nüfuz etmesini engelleyen fiziksel bariyerler (ECM yeniden şekillenmesi) oluşturarak ilaç etkinliğini ciddi şekilde bozar.
• MDSC’ler: Arginaz 1 (ARG1) ve nitrik oksit sentaz 2 (NOS2) enzimleri aracılığıyla T hücrelerini baskılar.
  • ARG1: T hücresi reseptör sinyalizasyonu ve fonksiyonu için elzem bir amino asit olan L-arjinini tüketerek T hücresi yanıtlarını sekteye uğratır.
  • NOS2: T hücresi apoptozunu (programlı ölümü) indükleyen ve sitotoksik aktivite için gerekli sinyal yollarını bozan nitrik oksit üretir.
• Tregs (Regülatör T Hücreleri): Salgıladıkları IL-10 ve TGF-β ile immün yanıtları inhibe ederek immün tabanlı tedavilerin etkinliğini daha da düşürür. Bu sitokinler, antijen sunumunu ve ko-stimülatör sinyalleri aşağı doğru düzenleyerek (downregulate ederek) T hücresi aktivasyonunu ve çoğalmasını engeller; aynı zamanda T hücresi tükenmesine (exhaustion) yol açar.

Çözünür Faktörler, Fiziksel Bariyerler ve Metabolik Reprogramlama

TME içindeki hücresel ve biyokimyasal engeller, terapötik ajanların tümör dokusuna ulaşmasını ve hücre içinde birikmesini doğrudan engeller:

• Parakrin Sinyalizasyon: TME’deki VEGF, IL-6 ve Wnt family member 16B (WNT16B) gibi çözünür faktörler, parakrin sinyal iletimi yoluyla tümörün hayatta kalmasını ve kemodirenci artırır.
• Metabolik Reprogramlama, Warburg Etkisi ve Asidoz: Hipoksi ve asidoz tarafından yönlendirilen metabolik değişimler; hipoksi ile indüklenen faktör-1 (HIF-1) yolağını, glikolizi ve MDR1 (çoklu ilaç direnci proteini 1) genini yukarı doğru düzenler. Membrana bağlı bir taşıma proteini olan ve P-glikoproteini kodlayan MDR1, çeşitli ilaçları ve toksinleri hücre içinden dışarı pompalama görevi görür. Bu durum terapötik ajanların hücre içi konsantrasyonunu düşürerek ilaç etkinliğini sınırlar ve çoklu ilaç direncine katkıda bulunur. Warburg etkisi ve asidik TME ise tümör ilerlemesini ve immün baskılamayı desteklemenin yanı sıra, ilaçların lizozomlar içinde hapsedilmesine (sekestrasyonuna) neden olur.
• Yoğun Matris Sertliği ve TAF’lar: Kolajen, fibronektin ve proteoglikanlar açısından zenginleşen ECM, tümörlerde yoğun ve sert bir hal alarak ilacın derin dokulara nüfuz etmesini engeller. Tümörle ilişkili fibroblastlar (TAF’lar); MMP’ler salgılayarak ve hyaluronik asit sentezini artırarak ECM’yi yeniden şekillendirir; bu da interstisyel (dokular arası) basıncı artırıp ilaç difüzyonunu azaltır.
• Kusurlu Damarlanma ve LOX Enzimleri: Anormal tümör damarları yüksek geçirgenliğe sahip olmasına rağmen terapötik ajanları iletmede aşırı derecede verimsizdir; bu da dokuda hipoksi ve metabolik strese yol açar. Hipoksi, HIF-1’i stabilize ederek VEGF aracılı anjiyogenezi teşvik eder ve ilaç direnci yollarını aktive eder. Lizil oksidaz (LOX) enzimleri ise ECM sertliğini daha da artırarak ilaç transportunu (taşınmasını) tamamen kısıtlar.

Kanser Kök Hücresi (CSC) Fenotipinin Korunması

TME içindeki etkileşimler; sakin (quiescent – bölünmeyen) evrede kalabilen, ATP bağlayan kaset (ABC) taşıyıcıları sayesinde yüksek ilaç dışarı pompalama yeteneğine sahip ve gelişmiş DNA tamir mekanizmaları barındıran kanser kök hücrelerini (CSC) sürdürür ve destekler. Bu durum onları geleneksel tedavilere karşı son derece dirençli kılar. TAF’lar tarafından salgılanan hepatocyte growth factor (HGF) ve IL-6 gibi sitokinler, CSC’lerin hayatta kalmasını ve kendi kendini yenilemesini (self-renewal) destekleyerek tümörün tekrarlamasını (nüksünü) ve kemodirenci pekiştirir.

Tümör Heterojenliği ve Mikroçevre

Tümör Mikroçevresi mekansal ve zamansal varyasyonların yanı sıra dinamik CSC (kanser kök hücresi) nişleri tarafından şekillendirilen tümör heterojenliği; EMT, hipoksi ve belirli anahtar sinyal yolları (Notch, Wnt, Hedgehog) gibi mekanizmalar aracılığıyla kanser progresyonunu, tedavi direncini ve metastazı körükler. Bu durum; anti-stromal ajanlar, TGF-β inhibitörleri ve CAR-T hücreleri ile kanser aşıları gibi CSC yönelimli immünoterapileri içeren hedefe yönelik tedavi stratejilerine duyulan ihtiyacı açıkça ortaya koymaktadır.

Mekansal ve Zamansal Heterojenlik (Spatial & Temporal Heterogeneity)

• Mekansal Heterojenlik: TME bileşenlerinin tümörün farklı bölgeleri arasında önemli ölçüde değişiklik göstermesi, mikroçevrenin en temel özelliklerinden biridir. Bu heterojenlik yapısı, farklı çevre koşullarının canlılarda farklı adaptasyonlara yol açtığı ekolojik sistemlere benzer. Tümör dokusu içinde damarlanmış (vaskülarize) bölgeler ile oksijensiz (hipoksik) bölgeler yan yana var olur; bu durum kanser hücrelerinin genotiplerini ve ilaca verdikleri yanıtları doğrudan etkiler (14).
  • Örneğin glioblastomada; EGFR artışı gösteren hücreler hipoksik alanlarda hayatta kalıp çoğalırken, PDGFRA amplifikasyonu gösteren hücreler kan damarlarının yakınında bulunur; bu da çevresel adaptasyonun somut bir göstergesidir. Mekansal heterojenliği anlamak, istilacı türler ve onların yayılma kalıpları üzerine yapılan ekolojik çalışmalara paralellikler sunarak tümör ilerlemesini ve direncini yönlendiren faktörlerin belirlenmesine yardımcı olabilir (14).
• Zamansal Heterojenlik: TME’deki zamansal heterojenlik; tümör evrimi, tedaviye verilen yanıtlar ve çevre hücrelerle kurulan etkileşimler nedeniyle zaman içinde meydana gelen dinamik değişimleri ifade eder. Tümörler; hipoksi, immün denetim ve uygulanan tedaviler gibi dış baskılara karşı kendilerini sürekli adapte ederek hücresel kompozisyonlarında, gen ekspresyonlarında ve metabolik aktivitelerinde kaymalara yol açarlar (15).
  • Örneğin; kanser hücreleri başlangıçta kemoterapiye yanıt verebilir ancak daha sonra genetik mutasyonlar veya epigenetik modifikasyonlar geliştirerek direnç kazanabilirler. Benzer şekilde, dokuya sızan immün hücrelerin yoğunluğu ve sitokin seviyeleri de sürekli dalgalanarak tümör ilerlemesini ve ilaç etkinliğini doğrudan etkiler (15).

Kanser Kök Hücresi (CSC) Nişleri

CSC nişleri; kanser kök hücrelerinin korunması, kendi kendini yenilemesi (self-renewal), farklılaşması ve plastisitesinin düzenlenmesinde hayati bir rol oynayarak tümör progresyonuna, tedavi direncine ve tümörün nüksetmesine katkıda bulunur. Kanser hücreleri, stromal hücreler, ECM (ekstrasellüler matris) ve sinyal moleküllerinden oluşan bu nişler, CSC’lerin hayatta kalmasını ve işlev görmesini sağlayan destekleyici bir mikroçevre sunar (16).

• Çevresel Etkileşimler ve Metastatik Potansiyel: CSC davranışları hem genetik/epigenetik modifikasyonlardan hem de dış niş etkileşimlerinden etkilenir. En önemli niş faktörlerinden biri olan hipoksi; tümör ilerlemesini, anjiyogenezi ve tedavi direncini teşvik eden HIF-1α gibi yolları düzenleyerek CSC varlığının sürdürülmesine katkı sağlar. Ayrıca metastatik potansiyele sahip olan CSC’ler, periostin gibi stromal faktörleri modüle ederek uzak dokularda kendilerine yeni nişler inşa edebilirler (16).
• EMT ve Yayılım (Diseminasyon): Epitelyal-mezankimal geçiş (EMT), CSC’lerin vücuda yayılmasında, istilacılığın (invazivliğin), tedavi direncinin ve metastatik potansiyelin artırılmasında temel bir rol oynar. EMT süreci; hipoksi ve belirli transkripsiyon faktörleri (örneğin Snail, Twist, Zeb1/2) tarafından regüle edilir; bu faktörler epitelyal belirteçleri aşağı doğru düzenlerken mezankimal özellikleri yukarı taşır (16).

Nişleri Hedef Alan Terapötik Stratejiler

Kanser tedavisinin en büyük zorluklarından olan tedavi direncini ve tümör nükslerini aşmak adına, doğrudan CSC nişlerini hedef alan stratejilere odaklanılmaktadır. CSC’ler; sakin (bölünmeyen – quiescent) durumları, anti-apoptotik mekanizmaları ve gelişmiş DNA tamir sistemleri sayesinde terapilerden sonra da hayatta kalmayı başarırlar. Bu direncin arkasındaki temel mekanizmalar hipoksi, EMT ve CSC ile ilişkili Notch, Wnt ve Hedgehog sinyal yollarıdır (16).

Bu direnç mekanizmalarını kırmak amacıyla üzerinde çalışılan güncel yaklaşımlar şunlardır:

• EMT ve Stromal Yolakların Hedeflenmesi: EMT’nin köksellik özelliklerini ve kemodirenci artırma yeteneği göz önüne alındığında, bu süreci baskılamak kapsamlı bir şekilde araştırılmaktadır. Plerixafor gibi anti-stromal ajanlar, tümörün kemohassasiyetini yeniden kazandırmada umut vaat etmiştir. TGF-β sinyalizasyonunun inhibisyonuna iyi bir örnek olan fresolimumab, metastatik meme kanserinde immün yanıtları ve sağkalımı iyileştirmiştir. Bir diğer potansiyel hedef olan HGF-MET (mezankimal-epitelyal geçiş faktörü) sinyalizasyonuna karşı geliştirilen anti-MET antikorları da direncin aşılmasında etkinlik göstermektedir (16).
• Hipoksi ve Kök Hücre Sinyal Yolaklarının Blokajı: Hipoksi; HIF’leri ve ABC taşıyıcılarını (ABCB1, ABCG2 gibi ilaç dışarı pompalama sistemlerini) aktive ederek CSC özelliklerini besler. Acriflavine ve vatalanib gibi ajanlar, kemohassasiyeti artırmak amacıyla bu yolakları hedef alır. Klinik çalışmalarda ayrıca; Notch yolağı inhibisyonu için γ-sekretaz inhibitörleri, Wnt sinyalizasyonu için ipafricept ve çeşitli kanser türlerinde Hedgehog yolağı antagonistleri incelenmektedir (16).
• CSC Yönelimli Yeni Nesil İmmünoterapiler: Kanser aşıları ve CAR-T hücresi tedavileri gibi CSC’ye yönlendirilmiş immünolojik stratejiler hızla parlamaktadır. Örneğin, bir dendritik hücre aşısı metastatik akciğer kanserinde umut verici sonuçlar ortaya koymuştur; lösemide ise CD19, CD22 ve CD33 antijenlerini hedef alan CAR-T tedavileri üzerindeki klinik araştırmalar aktif olarak devam etmektedir (16).

Araştırmalardaki Gelişmeler ve Geleceğe Yönelik Adımlar

Tümör Mikroçevresini, epigenetik modifikasyonları ve mikrobiyota etkileşimlerini hedef alan yeni nesil tedaviler ile kombinasyon immünoterapileri, kanser tedavisinde önemli ufuklar açmaktadır.

Gelişmekte Olan Araştırma ve Tedavi Yaklaşımları

TME’yi hedef alan yeni terapiler; tümörü destekleyen çevre yapısını bozarak tedavi etkinliğini artırmayı amaçlayan, kanser tedavisindeki en vaat edici alanlardan birini temsil eder. Bu alandaki temel stratejiler; stromal yeniden programlama, immün modülasyon, ECM (ekstrasellüler matris) hedefli ajanlar ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını içerir (17).

• Stromal Yeniden Programlama: Tümörü destekleyici rollerini törpülemek amacıyla CAF’lerin (kanserle ilişkili fibroblastlar) ve mezankimal kök hücrelerin modifiye edilmesine odaklanır. Bu doğrultuda, TGF-β inhibitörleri preklinik (klinik öncesi) modellerde dikkate değer bir potansiyel göstermiştir. Ancak, normal dokuları etkilemeden yalnızca tümörle ilişkili stromal hücreleri seçici bir şekilde hedeflemek halen büyük bir zorluktur (17).
• İmmün Mikroçevre Modülasyonu: Antitümör bağışıklığı güçlendirmek adına kontrol noktası inhibitörleri (checkpoint inhibitors), sitokin tedavileri, CAR-T hücreleri ve TAM’leri (tümörle ilişkili makrofajlar) hedef alan ajanlardan yararlanır. Bu stratejiler klinik olarak ciddi bir değer sunsa da TME içindeki güçlü immünosupresif (bağışıklık baskılayıcı) mekanizmaları tamamen alt etmek hala zorlayıcıdır; bu durum kombinasyon tedavilerini zorunlu kılmaktadır (17).
• ECM Hedefli Ajanlar: İlaç penetrasyonunu (nüfuzunu) artırmak ve kanser hücresi istilasını engellemek amacıyla tümörün mikro mimarisini değiştirmeyi amaçlar. Ne var ki, seçicilik (spesifite) sorunları ve olası yan etkiler nedeniyle bu ajanların kliniğe aktarılması kolay olmamıştır (17).
  • MMP İnhibitörleri Örneği: ECM yeniden şekillenmesini bozarak tümör invazyonunu sınırlamak amacıyla matris metalloproteinaz inhibitörleri (MMPI’lar) geliştirilmiştir. Ancak, erken dönemde üretilen geniş spektrumlu MMPI’lar; spesifite eksikliği, beklenmeyen toksisite etkileri ve MMP’lerin artık merkezi bir rol oynamadığı ileri evre kanser hastalarında test edilmeleri nedeniyle klinik çalışmalarda başarısız olmuştur (18).
• Kişiselleştirilmiş Tıp: Tedavi hassasiyetini artırmak ve toksisiteyi azaltmak amacıyla, hastaya özel biyobelirteç profillerinden ve hasta kaynaklı ksenograftlardan (patient-derived xenografts) yararlanarak tedaviyi bireysel tümör özelliklerine göre uyarlar (17).

Tüm bu yüksek potansiyellerine rağmen, TME hedefli tedaviler; tümör heterojenliği, tedavi kaynaklı gelişen direnç mekanizmaları ve olası hedef dışı (off-target) etkiler gibi engellerle karşı karşıyadır. Gelecekteki araştırmalar; öngörücü (prediktif) modelleri geliştirmeye, yeni terapötik hedefler keşfetmeye ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerini güçlendirmek için yapay zekâ (AI) tabanlı yaklaşımları sürece entegre etmeye odaklanacaktır (17).

Tümör Mikrobiyotasının Mikroçevreyi Şekillendirmedeki Rolü

Mikrobiyota; bağırsak, ağız boşluğu, cilt ve genital sistem dahil olmak üzere çeşitli mukozal yüzeylerde yaşayan bakteri, virüs, mantar ve arkeler gibi mikroorganizmalardan oluşur. Kommensal (ortak yaşar) mikrobiyota genellikle konakçıya fayda sağlasa da disbiyozis (mikrobiyal dengenin bozulması) hastalıklara ve hatta karsinojenezise (kanser oluşumuna) katkıda bulunabilir (19).

• “Steril” Kabul Edilen Dokularda Mikrobiyota: Bağırsak mikrobiyotası, yoğunluğu nedeniyle üzerinde en çok çalışılan alan olmuştur; ancak diğer dokulardaki mikrobiyota araştırmaları geçmişte teknolojik yetersizlikler yüzünden sınırlı kalmıştır. Dizileme (sekanslama) ve görüntüleme tekniklerindeki son gelişmeler, daha önce steril (mikropsuz) olduğu düşünülen meme, akciğer, karaciğer ve kemik kanserleri gibi tümörlerde de mikrobiyotanın varlığını ortaya koymuştur (19).
• Tümör Mikrop Mikroçevresi: İntratümöral (tümör içi) mikrobiyota artık TME’nin temel bir bileşeni olarak kabul edilmekte; tümör heterojenliğini, immün modülasyonu ve tedavi sonuçlarını doğrudan etkilemektedir. Bu mikroplar, metabolitleri ve kalıntıları ile birlikte tümör ilerlemesini, metastazı ve immün yanıtları manipüle eden benzersiz bir “tümör mikrop mikroçevresi” şekillendirir. Bileşimlerine ve konakçı koşullarına bağlı olarak, tümör içi mikrobiyota; immün aktivasyon, ROS (reaktif oksijen türleri) üretimi ve tümör mutasyonları üzerinde rol oynayarak hem pro-tümörijenik (tümörü destekleyen) hem de anti-tümörijenik (tümör karşıtı) etkiler gösterebilir (19).
• Terapötik Potansiyel ve Klinik Uygulamalar: Mikrobiyotanın terapötik potansiyeli; kanser prognozu, hedefe yönelik ilaç iletimi ve immün modülasyon gibi uygulamalarla her geçen gün daha fazla ilgi çekmektedir. Mesane kanserinde kullanılan BCG aşısı ve melanomda uygulanan T-VEC gibi mikrobiyota tabanlı bazı tedaviler halihazırda klinik kullanımda yer almaktadır. Tümör-mikrobiyota etkileşimine dair yapılacak daha derinlemesine araştırmalar, mikrobiyota kaynaklı yeni kanser tedavilerinin önünü açabilir (19).
• Bakterilerin Ötesi (Mantar, Virüs ve Parazitler): Ayrıca tümör içi mikrobiyota; bakterilerin ötesinde mantarlar, virüsler ve parazitler gibi onkogeneze (kanserleşmeye) katkıda bulunabilecek çok çeşitli organizmaları da barındırır. Örneğin; Malassezia mantar türleri pankreas kanseriyle ilişkilendirilmiştir. Belirli mikroplar ile TME arasındaki bu karmaşık etkileşimi çözmek, kanser tedavisi ve önlenmesi için tamamen yeni yollar sağlayabilir (19).

Ufuktaki Yenilikçi Tedaviler

Tümör Mikroçevresinin epigenetik olarak hedeflenmesi, kanser tedavisinde oldukça gelecek vaat eden bir yaklaşımdır. İmmünoterapinin TME modülasyonu ile birleştirilmesi; tümörün immünojenitesini (bağışıklık sistemi tarafından tanınabilirliğini) artırır, damar yapısını normalleştirir ve çok daha güçlü antitümör yanıtların doğmasını sağlar.

TME Bileşenlerinin Epigenetik Olarak Hedeflenmesi

Geliştirilen birincil stratejiler; DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve RNA modifikasyonları gibi gen susturulmasını ve hücresel kimliği düzenleyen kilit epigenetik mekanizmaları bozmaya odaklanır (20).

• DNA Metilasyonunun İnhibisyonu: DNA metilasyonunun engellenmesi; tümörle ilişkili makrofajlar (TAM’ler) gibi bağışıklığı baskılayıcı hücreleri yeniden programlayabilir; NK ve CD8⁺ T hücrelerinin aktivitesini artırabilir. 5-azasitidin ve 5-aza-2’-deoksisitidin (5-aza-dC) gibi hipometilleştirici ajanlar; histon deasetilaz inhibitörleri (HDACi) veya immün kontrol noktası inhibitörleri (ICI’lar) ile birlikte kullanıldıklarında sinerjik antitümör etkiler göstermiştir. Bu kombinasyonlar, immün hücre fonksiyonunu modüle ederek tümörleri kemoterapiye karşı duyarlı hale getirir (20).
• Histon Modifikasyonlarının Hedeflenmesi: Histon modifiye eden enzimler; T yardımcı (Th) hücre farklılaşmasında, regülatör T hücresi (Treg) fonksiyonunda ve tümör infiltre eden lenfosit (TIL) aktivitesinde kritik roller oynar. ACY-1215 ve entinostat dahil olmak üzere seçici HDAC inhibitörlerinin, Treg’lerin baskılayıcı aktivitesini bozarken CD8⁺ T hücrelerinin sitotoksik işlevini güçlendirdiği gösterilmiştir. Ayrıca, EZH2 inhibitörleri NK hücresi sitotoksisitesini artırırken, HDAC3 seçici inhibitörleri CD8⁺ T hücresi yanıtlarını iyileştirerek daha etkili bir antitümör immün ortamına katkıda bulunur (20).
• RNA Modifikasyonları (Epi-transkriptomik): DNA ve histon değişimlerine ek olarak, RNA modifikasyonları da immüno-onkolojide yeni hedefler olarak öne çıkmıştır. FTO, ALKBH5 ve METTL3 gibi enzimler mRNA metabolizmasını ve immün sinyal iletimini düzenler20. Bu enzimlerin inhibisyonu, tümör hücrelerinin T hücreleri tarafından öldürülmesini kolaylaştırabilir ve kontrol noktası inhibitörlerine (ICI) verilen yanıtı güçlendirebilir. STM2457 ve thiram gibi küçük moleküllü inhibitörler, preklinik modellerde tümör büyümesini baskılayıp immün kaçış mekanizmalarını hafifleterek potansiyel göstermiştir (20).
• CRISPR/dCas9 Tabanlı Epigenom Düzenleme: Daha yüksek hassasiyet sağlamak amacıyla geliştirilen bu teknoloji, geleneksel epigenetik ilaçların (epi-drugs) yol açtığı geniş hedef dışı (off-target) etkiler olmadan, geni nokta atışı modüle etme fırsatı sunar. Katalitik olarak inaktif dCas9’un (dCas9), laboratuvar ortamında mühendislikle geliştirilmiş histon asetiltransferazlara veya metiltransferazlara bağlanmasıyla, araştırmacılar belirli lokuslardaki gen ekspresyonunu seçici olarak aktive edebilir veya bastırabilirler (20).
• Evlatlık Hücre Tedavilerinin (ACT) Güçlendirilmesi: Epigenetik modülasyon, CAR-T ve CAR-NK gibi hücre tedavilerinin başarısını artırmak için de uygulanmaktadır. Bu terapötik hücrelerin EZH2 inhibitörleri gibi epigenetik ilaçlarla ön koşullandırılması (preconditioning); hücrelerin vücutta kalıcılığını, işlevselliğini ve antitümör etkinliğini artırmıştır. Ayrıca klinik kanıtlar, TET2 (ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase 2) geninin işlevinin bozulmasının CAR-T hücresi yanıtlarını yukarı taşıyabileceğini desteklemektedir (20).

İmmünoterapi ve TME Modülasyonunu Birleştiren Kombinasyon Tedavileri

İmmün kontrol noktası blokaj tedavileri kanserle mücadelede çığır açsa da bu başarı sıklıkla CAF’ler (kanserle ilişkili fibroblastlar) ve kusurlu tümör damarlanmasının yarattığı immünosupresif TME engeline takılmaktadır (21).

• CAF Hedefli Nanoemülsiyonlar (AE-MGNPs): Bu engelleri aşmak amacıyla araştırmacılar, antifibrotik özelliklere sahip ve immünojenik hücre ölümünü (ICD) tetikleyen bir ajan olan melittin ile damar normalizasyonunu sağlayan nitrik oksit donörü S-nitrosoglutatyonu içeren nanoemülsiyonlar (AE-MGNP’ler) geliştirmişlerdir (21).
• İkili Fonksiyon Mekanizması: AE-MGNP’ler, bir yandan ICD’yi indükleyerek tümörün immünojenitesini artırırken, diğer yandan CAF’leri inaktive edip ECM birikimini azaltarak ve tümör damarlarını normalleştirerek TME’yi yeniden programlar. Bu durum, sitotoksik T lenfositlerinin (CTL) tümör dokusuna sızıntısını (infiltrasyonunu) artırırken, bağışıklığı baskılayıcı hücrelerin bölgeye çekilmesini engeller (21).
• Sinerjik Etki: CAF açısından zengin kolorektal tümör modellerinde, AE-MGNP’lerin anti-CTLA-4 antikorları ile kombine edilmesi antitümör immün yanıtlarını önemli ölçüde güçlendirmiştir; bu da immünoterapi etkinliğini artırmak için güçlü bir klinik strateji sunmaktadır (21).

Araştırma ve Kliniğe Aktarımdaki Zorluklar

TME (Tümör Mikroçevresi); anormal damar yapısı, sert ekstrasellüler matris (ECM), hipoksi, asidik pH, aşırı glutatyon ve ROS (reaktif oksijen türleri) seviyeleri ile immün baskılama dahil olmak üzere çok sayıda bariyer oluşturarak nan taşıyıcılar (nanocarriers) aracılığıyla yapılan etkili ilaç iletimini engeller (22).

• Fiziksel Taşınma Engelleri: Tümör anjiyogenezi; zayıf lenfatik drenaja sahip, sızdıran ve kıvrımlı  damarlar üretir; bu durum nano-parçacık penetrasyonunu  sınırlayan yüksek interstisyel sıvı basıncına yol açar22. Büyük oranda CAF’lerin (kanserle ilişkili fibroblastlar) kontrolünde olan tümör stroması, ilaç transportunu fiziksel olarak kısıtlayan aşırı miktarda ECM bileşeni üretir (22).
• Metabolik Bariyerler ve Direnç: Tümör içindeki metabolik değişiklikler tedaviyi daha da karmaşık hale getirir; hipoksi HIF’leri stabilize ederek tedavi direncini teşvik ederken, metabolizmanın anaerobik glikolize kayması ortamın asiditesini artırarak tümörün hayatta kalma şansını yükseltir (22).
• İmmün Baskılama ve Hücresel Kaçış: Bağışıklığı baskılayıcı TME; CD8+ T hücresi yanıtlarını baskılayarak antitümör bağışıklığı inhibe eden TAM’ler, MDSC’ler ve Treg’leri barındırır. Tümör hücreleri ayrıca, majör doku uyumluluk kompleksi (MHC) ekspresyonunu aşağı doğru düzenleyip (downregulate ederek) PD-L1 gibi kontrol noktası moleküllerini yukarı doğru düzenleyerek immün sistem tarafından tespit edilmekten kaçarlar (22).

Wnt sinyal yolunu incelemek için ürün yelpazemize göz atın.

Sıkça Sorulan Sorular

Tümör mikroçevresi kanser ilerlemesini nasıl etkiler? Stromal hücreler, immün (bağışıklık) hücreleri, kan damarları ve ekstrasellüler matris bileşenlerinden oluşan tümör mikroçevresi; hipoksi, asidik pH ve anormal sinyal iletimi mekanizmaları aracılığıyla tümör büyümesini, istilasını ve immün kaçışı teşvik eden destekleyici bir niş yaratır. Bu koşullar yeni damar oluşumunu yönlendirir, antitümör bağışıklığı baskılar ve metastatik potansiyeli artırır; bu da TME’yi kanser tedavisi için kritik bir hedef haline getirir.

Tümör mikroçevresinde immün hücreler nasıl bir rol oynar? Tümör mikroçevresindeki immün hücreleri; kanser hücresinin hayatta kalmasını, immün kaçışı ve tedavi direncini etkileyerek tümör ilerlemesini baskılayabilir veya tam tersine destekleyebilir. Sitotoksik immün hücreler başlangıçta tümörleri hedef alsa da kanser hücreleri sıklıkla immün denetimden kaçmanın bir yolunu bulur; bu durum, immün kontrol noktası inhibitörleri ve CAR-T hücre tedavisi gibi immünoterapi stratejilerinin geliştirilmesini zorunlu kılmıştır.

Tümör mikroçevresi ilaç direncine nasıl katkıda bulunur? Tümör mikroçevresi; ilacın dokunun derinliklerine nüfuz etmesini engeller, proliferasyonu ve apoptoza karşı direnci artırarak hücrenin hayatta kalmasını destekler. Ayrıca epigenetik modifikasyonlar gibi genetik olmayan mekanizmalar yoluyla tedavi direncini körükleyerek nihayetinde hastalığın ilerleme seyrini değiştirir ve klinik göstergeleri saptırır.

References

1. de Visser, K.E., Joyce, J.A., The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth. Cancer Cell. 41, 374–403 (2023).
2. Anderson, N.M., Simon, M.C. The tumor microenvironment. Current Biology. 30, R921–R925 (2020).
3. Masmoudi, D., Villalba, M., Alix-Panabières, C. Natural killer cells: the immune frontline against circulating tumor cells. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 44, 118 (2025).
4. Wu, S.Y., Fu, T., Jiang, Y.Z., et al. Natural killer cells in cancer biology and therapy. Molecular Cancer. 19, 120 (2020).
5. Apiz Saab, J.J., Muir, A. Tumor interstitial fluid analysis enables the study of microenvironment–cell interactions in cancers. Current Opinion in Biotechnology. 83, 102970 (2023).
6. Nagarsheth, N., Wicha, M.S., Zou, W. Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy. Nature Reviews Immunology. 17, 559–572 (2017).
7. Kohli, K., Pillarisetty, V.G. & Kim, T.S. Key chemokines direct migration of immune cells in solid tumors. *Cancer Gene Ther.*29, 10–21 (2022).
8. Zhang, X., Ma, H., Gao, Y., et al. The tumor microenvironment: Signal transduction. Biomolecules. 14, 438 (2024).
9. Biray Avci, C., Goker Bagca, B., Nikanfar, M., et al. Tumor microenvironment and cancer metastasis: molecular mechanisms and therapeutic implications. Frontiers in Pharmacology. 15, 1442888 (2024).
10. Erdogan, B., Webb, D.J. Cancer-associated fibroblasts modulate growth factor signaling and extracellular matrix remodeling to regulate tumor metastasis. Biochemical Society Transactions. 45, 229–236 (2017).
11. Son, G.M., Kwon, M.S., Shin, D.H., et al. Comparisons of cancer-associated fibroblasts in the intratumoral stroma and invasive front in colorectal cancer. Medicine (Baltimore). 98, e15164 (2019).
12. de Visser, K.E., Joyce, J.A. The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth. Cancer Cell. 41, 374–403 (2023).
13. Meng, L., Zheng, Y., Liu, H., et al. The tumor microenvironment: A key player in multidrug resistance in cancer. Oncologie. 26, 41–58 (2023).
14. Yuan, Y. Spatial heterogeneity in the tumor microenvironment. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 6, a026583 (2016).
15. Ge, R., Wang, Z., Cheng, L. Tumor microenvironment heterogeneity: An important mediator of prostate cancer progression and therapeutic resistance. NPJ Precision Oncology. 6, 31 (2022).
16. Ju, F., Atyah, M.M., Horstmann, N., et al. Characteristics of the cancer stem cell niche and therapeutic strategies. Stem Cell Research & Therapy. 13, 233 (2022).
17. El-Tanani, M., Rabbani, S.A., Babiker, R., et al. Unraveling the tumor microenvironment: Insights into cancer metastasis and therapeutic strategies. Cancer Letters. 591, 216894 (2024).
18. Winer, A., Adams, S., Mignatti, P. Matrix metalloproteinase inhibitors in cancer therapy: Turning past failures into future successes. Molecular Cancer Therapeutics. 17, 1147–1155 (2018).
19. Zhang, S., Huang, J., Jiang, Z., et al. Tumor microbiome: Roles in tumor initiation, progression, and therapy. Molecular Biomedicine. 6, 9 (2025).
20. Yang, J., Xu, J., Wang, W.  et al.  Epigenetic regulation in the tumor microenvironment: molecular mechanisms and therapeutic targets.  Sig Transduct Target Ther.  8, 210 (2023).
21. Shen, W., Li, Y., Yang, Z.  et al.  Tumor microenvironment reprogramming combined with immunogenic enhancement by nanoemulsions potentiates immunotherapy.  J Nanobiotechnol.  22, 154 (2024).
22. Zhou, Y., Chen, X., Cao, J., et al. Overcoming the biological barriers in the tumor microenvironment for improving drug delivery and efficacy. Journal of Materials Chemistry B. 31, (2020).